血管疾病高危、難治，始終是導致人類死亡的最主要病因。而隨著我國經(jīng)濟水平提高，老齡化步伐加快，心腦血管和外周血管疾病的發(fā)病率逐年上升，雖然目前尚未有明確統(tǒng)計，但有學者估計我國僅心血管病（高血壓、冠心病、心力衰竭和腦卒中）患者數(shù)便可達2.3億。血管疾病治療主要包括外科手術、藥物治療及腔內(nèi)治療三種手段，隨著材料制造水平的不斷完善，血管腔內(nèi)支架植入已逐漸取代傳統(tǒng)外科手術，成為治療血管疾病的主要手段。
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血管支架的起源
1964年，Dotter等首先提出了血管腔內(nèi)治療的概念，將球囊導管應用于血管狹窄的治療中，1969年他研制出理論上的第一個支架，并在1983年改進設計出一種鎳鈦合金制造的可擴展支架，開創(chuàng)了血管支架的先河。1986年，法國Puel等植入了人類史上第一例冠脈內(nèi)支架，起到直接支撐狹窄閉塞段血管，保持管腔血流通暢的作用，自此，血管支架正式進入臨床。隨著材料與工藝的發(fā)展，各種支架不斷問世，已經(jīng)完成了從金屬裸支架（bare metal stents, BMS）、藥物洗脫支架（drug eluting stents, DES）到生物可降解支架（bioresorbable stents, BRS）的三次升級進化。
BMS的發(fā)明有效防止了經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術（percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA）后血管急性回縮的發(fā)生，但其術后再狹窄率高達20%。為進一步降低支架內(nèi)再狹窄率，科研人員將抗增殖藥物涂覆在支架表面，從而出現(xiàn)了DES，DES有效解決了短期再狹窄的問題，廣泛的試驗及薈萃分析也證實了其優(yōu)勢，使其成為目前的主流選擇。隨著DES的臨床廣泛運用，隨之而來的問題也逐漸暴露出來，特別是由于抑制血管內(nèi)皮細胞生長導致的遲發(fā)性血栓形成，同時不可降解金屬支架意味著機體內(nèi)異物的永久殘留，不但影響血管的正常舒縮性，也加速了遠期再狹窄和動脈粥樣硬化的發(fā)生。為了解決上述問題，生物可降解支架的概念應運而生，即擴張血管直至血管重塑完成后支架降解，被機體完全吸收，這一概念的提出也開啟了腔內(nèi)支架技術的第四次革命。現(xiàn)有的BRS主要包括多聚物可降解支架和金屬合金可降解支架。由于聚合物支撐力不足，且其降解會引起較重的局部炎癥反應，并非可降解材料的完美選擇，而可降解金屬材料可在一定程度上避免上述問題，因此可降解金屬支架更具應用前景。當前最受關注的可降解金屬當屬鎂合金，可降解鎂合金具有良好的生物相容性及較強的支撐力，同時可有效減少血管內(nèi)膜增生、再狹窄、晚期血栓等問題，被譽為"革命性的金屬生物材料"，備受矚目。
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生物可降解鎂合金支架的現(xiàn)狀
2003年，Heublein等首次應用鎂合金AE21制作冠狀動脈支架植入豬的冠狀動脈中，結果顯示AE21支架早期導致新生內(nèi)膜增生，但血栓形成、炎癥反應較少。其主要問題是支架主體降解速度過快，無法提供有效的力學支撐。隨后，Biotronik公司對鎂合金材料進行改良，用鎂合金WE43研發(fā)了新一代可吸收金屬支架（absorbable metalstent, AMS），動物實驗結果顯示，與普通支架相比，AMS可抑制內(nèi)膜增生，同時減少血管管徑丟失。Waksman等同樣將AMS和不銹鋼支架植入到豬冠狀動脈中，得到類似結論，但由于鎂合金降解周期過短，無法與有效治療時間達成平衡，因此仍需改良鎂合金成分及支架設計從而控制降解速度。
2005年，鎂合金支架首次進入臨床，并應用于外周動脈。Peeters等運用鎂合金支架治療20例重癥下肢缺血患者，結果表明其具有較好的生物安全性，3個月后血管通暢率也可達89.5%。但隨后的一項涵蓋多中心117例下肢動脈閉塞患者的研究指出，鎂合金支架6個月通暢率遠低于傳統(tǒng)血管成形術（31.8%比58.0%），究其原因，可能是支架過早降解，導致支撐力不足，致使遠期效果不理想。Erbel等將可降解鎂合金支架應用于冠狀動脈閉塞，并進行了前瞻性、多中心、非隨機臨床試驗，該研究納入63例患者，共植入71枚可降解鎂支架，應用血管內(nèi)超聲及造影進行隨訪。結果顯示支架遠期通暢率低于預期，術后4個月，缺血所致的靶血管重構率為23.8%，1年后總體靶病變血管重構率為45%，可降解鎂合金支架雖然在術后短期可獲得與金屬支架類似的觀察結果，但長期效果尚不理想。該研究也進一步提出設想，延長支架降解周期，并且添加藥物涂層可能會達到更好的效果。
Biotronik公司在AMS基礎之上完成設計優(yōu)化，并在支架表面添加抗增殖藥物——紫杉醇，推出新一代可降解鎂合金藥物涂層支架DREAMS1.0。與上一代支架相比，DREAMS1.0具有更強的機械性能，并降低了降解速度，可提供更長的力學支撐，與此同時，其表面可降解聚合物涂層中包含的抗增殖藥物紫杉醇，可有效抑制內(nèi)膜增生。2013年，Haude等首次發(fā)表了可降解鎂合金藥物涂層支架（DREAMS）用于人體的研究結果，包括46例患者的實驗結果顯示，與AMS相比DREAMS支架晚期管徑丟失更少，6個月時靶病變血運重建率僅為4%（2/46），支架于6個月內(nèi)基本完成降解，且未出現(xiàn)心源性死亡和支架血栓等嚴重不良事件。這一結果也進一步證明了可降解鎂合金支架的巨大應用價值和潛力。
在此基礎上，Biotronik公司又研發(fā)了第二代藥物涂層可降解鎂合金支架（DREAMS2.0），并在支架表面裝載抗增殖作用更強的雷帕霉素。與第一代相比，DREAMS2.0支架炎癥反應更輕、內(nèi)皮化速度更快，其臨床試驗（BIOSOLVE-Ⅱ）結果也證實了這一觀點。共123例患者納入統(tǒng)計，6個月時80%的患者可見正常血管舒縮功能，平均管腔丟失0.27 mm，新生內(nèi)膜面積僅為0.08 mm2，靶病變血運重建率不足2%。12個月時隨訪結果與6個月時類似，平均管腔丟失增加不足0.05 mm，且無新發(fā)病變血管閉塞患者，整個隨訪過程中未發(fā)現(xiàn)任何支架內(nèi)血栓患者。
我國科研工作者也始終關注著生物可降解鎂合金支架的研究與發(fā)展，中國科學院金屬研究所科研人員將AZ31鎂合金可降解支架植入家兔腹主動脈，結果顯示支架于植入2個月內(nèi)逐漸降解斷裂，失去力學支撐性，4個月時完全被機體吸收，并指出延長其支撐時間是抑制血管晚期重塑的關鍵。Liu等使用APTES對鎂支架進行表面改性，并在動物體內(nèi)進行驗證，結果顯示其良好的生物相容性和抗血栓形成的優(yōu)點。除此之外，鎂合金成分的優(yōu)化與配比也是研究的熱點。目前國內(nèi)外可降解鎂合金支架研究大多圍繞AZ31、WE43等商用鎂合金，而商用鎂合金的設計初衷是結構材料，其生物相容性較差，存在使用風險。鑒于此，我國上海交通大學團隊致力于醫(yī)用生物鎂合金材料的設計與改進，自主研發(fā)出生物相容性好、強度高、均勻腐蝕的新型高性能醫(yī)用鎂合金Mg-Nd-Zn-Zr基合金系列（簡稱JDBM），一系列實驗結果也顯示出其良好的應用前景。
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問題與展望
回顧血管腔內(nèi)支架治療的歷程，每一次技術的革新均建立在醫(yī)學、生物學、材料學等學科的不斷進步之上，而生物可降解材料便是引領血管腔內(nèi)治療第四次革命的關鍵所在。鎂合金應用廣泛且性能優(yōu)異，是繼鋼鐵、鋁之后的第三大金屬工程材料，有著綠色工程材料之稱，而醫(yī)用可降解鎂合金材料更是早在二十世紀初便應用于臨床。近年來，生物可降解鎂合金支架發(fā)展迅速，作為一個具有重大學術意義和市場價值的新興研究領域已經(jīng)顯示出良好的應用前景，但機遇往往隱藏在困境之中，目前急需解決的關鍵科學問題是支架的強度與韌性、降解速度以及生物安全性。除此之外，現(xiàn)有可降解鎂支架臨床資料僅限于小規(guī)模、簡單血管病變，尚需大規(guī)模臨床研究的驗證，并與目前主流的DES進行有效性及安全性的比較；同時各部位血管管徑及血流動力學不盡相同，對支架力學性能和降解速度要求可能不同，需要分類研究設計。此外，可降解高分子涂層材料的降解速率難以控制，因而無法實時調(diào)整藥物的釋放速率，而且高分子材料降解產(chǎn)物與血液的長期接觸會增大引起炎癥反應的風險，甚至導致晚期血栓的發(fā)生。這些都是制約可降解支架進一步發(fā)展的問題所在。
相信隨著對鎂合金支架結構、金屬元素組成、生物相容性、力學支撐性能、降解速率以及藥理學等進行更加深入系統(tǒng)的研究，可降解鎂合金支架將會越來越臻于完美。除此之外，細胞學及分子生物學的不斷發(fā)展，加深了從分子及基因?qū)用骖A防和治療血管疾病的可能，這些新興治療方法可以與腔內(nèi)支架治療有機地結合起來，也會為可降解鎂合金的發(fā)展帶來無限的潛能。相信不久的將來，可降解鎂合金支架一定會研發(fā)出更加喜人的成果，在血管疾病的治療中，必將更好地發(fā)揮其應有的效力。